Quel est le rôle des kinases dépendantes des cyclines dans le cancer du sein ?

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Les kinases dépendantes de la cycline (CDK) jouent un rôle essentiel dans la régulation de la progression du cycle cellulaire, permettant la transition entre les différentes phases. Son activation dépend de molécules synthétisées et dégradées au cours du cycle cellulaire – les cyclines.

En tant que régulateurs du cycle cellulaire, leur inhibition garantit que les cellules malades n'entrent pas dans la division cellulaire, les empêchant ainsi de proliférer et de mourir, brisant ainsi un cycle de croissance tumorale.

Pour traiter cette condition, vous devez utiliser une thérapie ciblée connue sous le nom d'inhibiteur de CDK. Ce traitement perturbe l'activité des enzymes favorisant les cellules cancéreuses connues sous le nom de kinases dépendantes des cyclines 4/6 (CDK 4/6).

Pour l'instant, nous avons trois médicaments qui fonctionnent avec cet objectif disponibles sur le marché. Les inhibiteurs des enzymes CDK4 et CDK6 sont utilisés pour traiter le sous-type le plus courant de cancer du sein, appelé HR+/HER2- (récepteur hormonal positif/récepteur 2 négatif du facteur de croissance épidermique humain).

Parmi les inhibiteurs, nous en avons déjà trois approuvés par l'ANVISA : Palbociclibe, Abemaciclibe et Ribociclibe. En savoir plus sur chacun d'eux :

Le palbociclib est un autre exemple de cette classe thérapeutique, un inhibiteur multiple des cyclines kinases (CDK4/6), associé à un traitement hormonal (létrozole ou fulvestrant), en première et deuxième ligne métastatique dans ces sous-types tumoraux, qui a démontré d'excellents taux de contrôle tumoral, et plus que doublé, la durée de vie sans maladie.

Abemaciclib Le traitement oral est indiqué en association avec un inhibiteur de l'aromatase en endocrinothérapie initiale, en association avec le fulvestrant en endocrinothérapie initiale, ou après une endocrinothérapie dans le cadre d'une maladie avancée/métastatique. Il peut également être administré seul, après progression de la maladie, après l'utilisation d'un traitement endocrinien et d'une chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique.

Le ribociclib est un inhibiteur de CDK4/6 et peut être utilisé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HR+/HER2-, associé à un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant, en 1ère et 2ème lignes. Il a été démontré que le traitement par ribociclib en association avec un traitement endocrinien chez les femmes préménopausées améliore considérablement la survie globale dans ce contexte de maladie métastatique HR+/HER2 négatif.

Que sont les médicaments anti-HER2 positifs ?

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HER2 est l'abréviation de « Human Epidermal growth factor Receptor-type 2 », c'est-à-dire le récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 2. En quantités normales, cette protéine joue un rôle important dans la croissance et le développement d'une large catégorie de cellules, appelées cellules épithéliales. Ces cellules constituent la paroi interne et externe du corps, ainsi que le tissu glandulaire. Le gène HER2, responsable de la production de la protéine HER2, est un proto-oncogène. Comme indiqué, la protéine HER2 a un rôle régulateur dans les cellules fonctionnant normalement. Dans l'échantillon de tissu mammaire, l'augmentation (ou la surexpression) du récepteur HER2 (existant dans la membrane des cellules tumorales) ou du gène HER2/neu doit être analysée et étudiée. Cette évolution correspond à un sous-type spécifique de cancer du sein, actuellement appelé cancer du sein HER2 positif (HER2+).  L'expression accrue de HER2 conduit à une transformation oncogène et à un comportement tumoral plus agressif.

Trastuzumab (Herceptin®)

Le trastuzumab a été le premier anticorps monoclonal à être utilisé pour bloquer la voie HER2. Il agit en inhibant la prolifération cellulaire en réduisant la signalisation intracellulaire médiée par HER, bloque le clivage de HER2 et empêche l'activation de son domaine extracellulaire, réduisant ainsi la prolifération exacerbée dans ces cellules. Des études cliniques chez des patients HER2 positifs ont conclu que l'utilisation du Trastuzumab en association avec la chimiothérapie est supérieure à l'utilisation de la chimiothérapie seule, avec une augmentation significative de la survie à la fois dans la maladie métastatique et en adjuvant.

Lapatinib (TykerbR)

Le lapatinib est un inhibiteur des récepteurs HER 1 (EGFR) et HER 2 qui agit de manière intracellulaire. C'est une petite molécule qui traverse la membrane cellulaire et se lie à la partie intracellulaire du récepteur (inhibiteur de la tyrosine kinase), empêchant la prolifération cellulaire. Le lapatinib est actuellement indiqué en association avec la capécitabine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique qui ont déjà progressé avec les anthracyclines taxanes et le trastuzumab.

Le lapatinib a également été étudié chez des patients atteints d'une maladie métastatique qui ont progressé après des traitements antérieurs contenant du trastuzumab pour recevoir l'association du trastuzumab avec le lapatinib ou en monothérapie. Les résultats ont favorisé la combinaison de médicaments avec une augmentation significative de l'intervalle sans maladie.

Le tucatinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase hautement sélectif pour le domaine kinase de Her2 avec une inhibition minimale du récepteur du facteur de croissance épidermique, ce qui peut modifier le profil de toxicité. Dans une étude de phase 1b à dose croissante, le tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine a démontré une activité antitumorale encourageante chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique Her2 positif, y compris celles présentant des métastases cérébrales.

Pertuzumab (PerjetaR)

Habituellement, les récepteurs HER2 sont dimérisés, avec HER2 lui-même ou avec les autres récepteurs de la famille HER (HER1, HER3, HER4). Le pertuzumab agit en bloquant la dimérisation de ces récepteurs, et de cette manière il y a une interruption de la croissance cellulaire et une induction de l'apoptose (mort cellulaire).

T-DM1 (KadcylaR)

Le T-DM1 (Trastuzumab Entansina) est un anticorps conjugué et représente une nouvelle approche qui confère une sélectivité à l'administration d'un agent cytotoxique très puissant. Le mécanisme d'action est double : en plus des propriétés biologiques du Trastuzumab, déjà décrites, il existe une action cytotoxique intracellulaire avec la libération d'Entansine, par l'action des lysosomes. De cette façon, l'exposition systémique au DM1 est minimisée, ce qui entraîne des effets secondaires beaucoup plus faibles que la chimiothérapie conventionnelle. Ce médicament est connu pour être efficace chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif en cas de maladie métastatique. 

Trastuzumab Deruxtécan (DS-8201)

Le trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) est un anticorps conjugué composé d'un anticorps monoclonal spécifique de HER2 avec un puissant inhibiteur de la topoisomérase I en tant que médicament cytotoxique. Le trastuzumab Deruxtecan a montré de bons résultats chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif qui ont subi des traitements antérieurs intensifs

Bévacizumab (Avastim®)

Le bevacizumab est un anticorps monoclonal qui bloque l'action du VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire), c'est-à-dire qu'il empêche la croissance des cellules vasculaires cancéreuses. Une étude a montré que l'utilisation de Paclitaxel plus Bevacizumab prolongeait l'intervalle sans maladie (mais pas la survie globale) des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, par rapport au Paclitaxel

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Que sont les inhibiteurs de contrôle immunitaire pour le traitement du cancer?

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Une fonction importante du système immunitaire est sa capacité à attaquer les cellules normales et anormales du corps. Pour ce faire, il utilise des points de contrôle, appelés molécules de contrôle immunitaire sur les cellules immunitaires, qui doivent être activés (ou désactivés) pour initier une réponse immunitaire. En anglais, ils sont appelés inhibiteurs de point de contrôle, ou inhibiteurs de point de contrôle. Les cellules cancéreuses utilisent parfois ces points de contrôle pour éviter d'être attaquées par le système immunitaire. Les médicaments immunothérapeutiques modernes ciblent ces points de contrôle, rétablissant l'activité de ces cellules immunitaires pour combattre les cellules cancéreuses. Ces médicaments se sont avérés utiles contre de nombreux types de cancer ces dernières années.

Quels médicaments ciblent PD-1 ou PD-L1 ?

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PD-1 est une protéine de point de contrôle dans les cellules du système immunitaire appelées cellules T. Elle agit normalement comme une sorte d'interrupteur qui empêche les cellules T d'attaquer d'autres cellules du corps. Il le fait lorsqu'il se lie à PD-L1, une protéine des cellules normales (et cancéreuses). Lorsque PD-1 se lie à PD-L1, il dit essentiellement à la cellule T de laisser l'autre cellule seule. Certaines cellules cancéreuses contiennent de grandes quantités de PD-L1, ce qui leur permet d'échapper à une attaque immunitaire.

Les anticorps monoclonaux qui ciblent PD-1 ou PD-L1 peuvent bloquer cette liaison et stimuler la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Ces médicaments se sont avérés utiles dans le traitement de divers types de cancer.

Inhibiteurs de PD-1. Exemples de médicaments ciblant PD-1 : Pembrolizumab et Nivolumab.

Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal anti-mort programmée 1 (PD-1), qui a une activité antitumorale et des effets toxiques principalement de faible grade chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif, en particulier lorsqu'il est utilisé comme traitement de première intention.

Inhibiteurs de PD-L1. Exemples de médicaments ciblant la PD-L1 : Atézolizumab, Avelumab et Durvalumab.

L'application d'atezolizumab avec un agent chimiothérapeutique a significativement augmenté la survie des femmes. L'atezolizumab offre une option précisément contre le sous-type le plus agressif de la maladie et celui qui a le plus besoin d'innovation : la tumeur mammaire triple négative. Le médicament est indiqué pour les cas avancés ou métastatiques de la maladie, c'est-à-dire lorsqu'elle s'est déjà propagée à d'autres organes.

Ces médicaments se sont également avérés utiles dans le traitement de divers cancers, notamment le cancer de la vessie, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de la peau à cellules de Merkel. Ils sont également à l'étude pour une utilisation contre d'autres types de cancer.

L'une des préoccupations liées à ces médicaments est que le système immunitaire attaque certains organes sains du corps, entraînant des effets secondaires, notamment fatigue, toux, nausées, perte d'appétit, éruption cutanée et démangeaisons. D'autres effets plus graves peuvent également se produire moins fréquemment, tels que des problèmes avec les poumons, les intestins, le foie, les reins, les glandes productrices d'hormones ou d'autres organes.

De nombreux autres médicaments ciblant PD-1 ou PD-L1 sont étudiés dans le cadre d'essais cliniques, seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments.

Le tucatinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase hautement sélectif pour le domaine kinase de Her2 avec une inhibition minimale du récepteur du facteur de croissance épidermique, ce qui peut modifier le profil de toxicité. Dans une étude de phase 1b à dose croissante, le tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine a démontré une activité antitumorale encourageante chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique Her2 positif, y compris celles présentant des métastases cérébrales.