¿Cuál es el papel de las quinasas dependientes de ciclina en el cáncer de mama?

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Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) juegan un papel esencial en la regulación de la progresión del ciclo celular, permitiendo la transición entre diferentes fases. Su activación depende de moléculas que se sintetizan y degradan durante el ciclo celular: las ciclinas.

Como reguladores del ciclo celular, su inhibición asegura que las células enfermas no entren en la división celular, evitando así que proliferen y mueran, rompiendo un ciclo de crecimiento tumoral.

Para tratar esta afección, debe utilizar una terapia dirigida conocida como inhibidor de CDK. Este tratamiento interrumpe la actividad de las enzimas promotoras de células cancerosas conocidas como quinasas dependientes de ciclina 4/6 (CDK 4/6).

Por ahora, tenemos disponibles en el mercado tres medicamentos que funcionan con este objetivo. Los inhibidores de las enzimas CDK4 y CDK6 se utilizan para tratar el subtipo más común de cáncer de mama, llamado HR + / HER2- (receptor hormonal positivo / receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo).

Entre los inhibidores ya tenemos tres aprobados por ANVISA: Palbociclibe, Abemaciclibe y Ribociclibe. Obtenga más información sobre cada uno de ellos:

El palbociclib es otro ejemplo de esta clase terapéutica, un inhibidor de ciclina quinasa múltiple (CDK4 / 6), que asociado a la terapia hormonal (letrozol o fulvestrant), en primera y segunda línea metastásico en estos subtipos tumorales, que demostró excelentes tasas de control tumoral, y más del doble, la vida útil libre de enfermedades.

Abemaciclib El tratamiento oral está indicado en combinación con un inhibidor de la aromatasa como terapia endocrina inicial, en combinación con fulvestrant como terapia endocrina inicial o después de la terapia endocrina en el contexto de una enfermedad avanzada / metastásica. También se puede administrar solo, después de la progresión de la enfermedad, después del uso de terapia endocrina y quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.

Ribociclib es un inhibidor de CDK4 / 6 y se puede utilizar en pacientes con cáncer de mama metastásico HR + / HER2-, asociado a un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant, en 1ª y 2ª líneas. Se ha demostrado que el tratamiento con ribociclib en combinación con la terapia endocrina en mujeres premenopáusicas mejora significativamente la supervivencia general en este contexto de enfermedad metastásica HR + / HER2 negativa.

¿Qué son los fármacos anti-HER2 positivos?

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HER2 es la abreviatura de "Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2", es decir, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2. En cantidades normales, esta proteína juega un papel importante en el crecimiento y desarrollo de una amplia categoría de células, llamadas células epiteliales. Estas células forman el revestimiento interno y externo del cuerpo, así como el tejido glandular. El gen HER2, responsable de la producción de la proteína HER2, es un protooncogén. Como se señaló, la proteína HER2 tiene un papel regulador en las células que funcionan normalmente. En la muestra de tejido mamario, se debe analizar e investigar el aumento (o sobreexpresión) del receptor HER2 (existente en la membrana de las células tumorales) o del gen HER2 / neu. Este cambio corresponde a un subtipo específico de cáncer de mama, actualmente llamado cáncer de mama positivo para HER2 (HER2 +).  El aumento de la expresión de HER2 conduce a una transformación oncogénica y un comportamiento tumoral más agresivo.

Trastuzumab (HerceptinR)

El trastuzumab fue el primer anticuerpo monoclonal que se utilizó para bloquear la vía de HER2. Actúa inhibiendo la proliferación celular al reducir la señalización intracelular mediada por HER, bloquea la escisión de HER2 y previene la activación de su dominio extracelular, reduciendo la proliferación exacerbada en estas células. Los estudios clínicos en pacientes positivos para HER2 concluyeron que el uso de Trastuzumab en asociación con quimioterapia es superior al uso de quimioterapia sola, con un aumento significativo en la supervivencia tanto en enfermedad metastásica como adyuvante.

Lapatinib (TykerbR)

Lapatinib es un inhibidor de los receptores HER 1 (EGFR) y HER 2 que actúa intracelularmente. Es una pequeña molécula que atraviesa la membrana celular y se une a la parte intracelular del receptor (inhibidor de la tirosina quinasa), impidiendo la proliferación celular. Actualmente, lapatinib está indicado en combinación con capecitabina en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico que han progresado previamente con antraciclinas taxanos y trastuzumab.

Lapatinib también se ha estudiado en pacientes con enfermedad metastásica que han progresado desde tratamientos anteriores que contenían Trastuzumab para recibir la combinación de Trastuzumab con Lapatinib o como monoterapia. Los resultados favorecieron la combinación de fármacos con un aumento significativo del intervalo libre de enfermedad.

Tucatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa oral que es altamente selectivo para el dominio quinasa de Her2 con una inhibición mínima del receptor del factor de crecimiento epidérmico, lo que puede alterar el perfil de toxicidad. En un estudio de fase 1b de escalada de dosis, tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina demostró una actividad antitumoral alentadora en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para Her2, incluidas aquellas con metástasis cerebrales.

Pertuzumab (PerjetaR)

Por lo general, los receptores HER2 están dimerizados, con el propio HER2 o con los otros receptores de la familia HER (HER1, HER3, HER4). Pertuzumab actúa bloqueando la dimerización de estos receptores, y de esta manera hay una interrupción del crecimiento celular y la inducción de la apoptosis (muerte celular). Es el tratamiento de elección para la enfermedad HER2 positiva metastásica de primera línea.

T-DM1 (KadcylaR)

T-DM1 (Trastuzumab Entansina) es un anticuerpo conjugado y representa un nuevo enfoque que confiere selectividad a la administración de un agente citotóxico muy potente. El mecanismo de acción es doble: además de las propiedades biológicas del Trastuzumab, ya descritas, existe una acción citotóxica intracelular con la liberación de Entansina, a través de la acción de los lisosomas. De esta manera, se minimiza la exposición sistémica a DM1, lo que da como resultado efectos secundarios mucho más pequeños que la quimioterapia convencional. Se sabe que este medicamento es eficaz en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en enfermedad metastásica. 

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201)

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) es un anticuerpo conjugado compuesto por un anticuerpo monoclonal específico para HER2 con un potente inhibidor de la topoisomerasa I como fármaco citotóxico. Trastuzumab Deruxtecan ha mostrado buenos resultados en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que se han sometido a extensas terapias previas.

Bevacizumab (AvastimR)

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la acción del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), es decir, previene el crecimiento de células vasculares cancerosas. El estudio mostró que el uso de paclitaxel más bevacizumab prolongó el intervalo libre de enfermedad (pero no la supervivencia general) de pacientes con cáncer de mama metastásico, en comparación con paclitaxel.

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¿Qué son los inhibidores del control inmunológico para el tratamiento del cáncer?

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Una función importante del sistema inmunológico es su capacidad para atacar las células normales y anormales del cuerpo. Para hacer esto, utiliza puntos de control, las llamadas moléculas de control inmunológico en las células inmunes, que deben activarse (o desactivarse) para iniciar una respuesta inmunitaria. En inglés, se denominan inhibidores de puntos de control o inhibidores de puntos de control. Las células cancerosas a veces usan estos puntos de control para evitar ser atacadas por el sistema inmunológico. Los fármacos inmunoterapéuticos modernos se dirigen a estos puntos de control, restableciendo la actividad de estas células inmunitarias para combatir las células cancerosas. Estos medicamentos han demostrado ser útiles contra muchos tipos de cáncer en los últimos años.

¿Qué fármacos se dirigen a PD-1 o PD-L1?

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La PD-1 es una proteína de punto de control en las células del sistema inmunológico llamadas células T. Normalmente actúa como una especie de interruptor de apagado que evita que las células T ataquen otras células del cuerpo. Hace esto cuando se une a PD-L1, una proteína en las células normales (y cancerosas). Cuando PD-1 se une a PD-L1, básicamente le dice a la célula T que deje en paz a la otra célula. Algunas células cancerosas tienen grandes cantidades de PD-L1, lo que les permite escapar del ataque inmunológico.

Los anticuerpos monoclonales que se dirigen a PD-1 o PD-L1 pueden bloquear esta unión y estimular la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. Se ha demostrado que estos medicamentos son útiles para tratar varios tipos de cáncer.

Inhibidores de PD-1. Los ejemplos de medicamentos que se dirigen a PD-1 incluyen: Pembrolizumab y Nivolumab.

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal con anti-muerte programada 1 (PD-1), que ha demostrado tener actividad antitumoral y efectos tóxicos principalmente de bajo grado en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo, especialmente cuando se utiliza como tratamiento de primera línea.

Inhibidores de PD-L1. Los ejemplos de medicamentos que se dirigen a PD-L1 incluyen: Atezolizumab, Avelumab. Y Durvalumab.

La aplicación de atezolizumab junto con un agente de quimioterapia aumentó significativamente la supervivencia de las mujeres. El atezolizumab ofrece una opción precisamente contra el subtipo más agresivo de la enfermedad y el más necesitado de innovación: el tumor de mama triple negativo. El medicamento está indicado para casos avanzados o metastásicos de la enfermedad, es decir, cuando ya se ha extendido a otros órganos.

También se ha demostrado que estos medicamentos son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluido el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de piel de células de Merkel. También se están estudiando para su uso contra otros tipos de cáncer.

Una preocupación con estos medicamentos es que el sistema inmunológico ataca algunos órganos sanos del cuerpo, lo que provoca efectos secundarios, que pueden incluir fatiga, tos, náuseas, pérdida del apetito, sarpullido y picazón. Otros efectos más graves también pueden ocurrir con menos frecuencia, como problemas con los pulmones, intestinos, hígado, riñones, glándulas productoras de hormonas u otros órganos.

Muchos otros medicamentos que se dirigen a PD-1 o PD-L1 se están estudiando en ensayos clínicos, ya sea solos o en combinación con otros medicamentos.

Tucatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa oral que es altamente selectivo para el dominio quinasa de Her2 con una inhibición mínima del receptor del factor de crecimiento epidérmico, lo que puede alterar el perfil de toxicidad. En un estudio de fase 1b de escalada de dosis, tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina demostró una actividad antitumoral alentadora en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para Her2, incluidas aquellas con metástasis cerebrales.