Qual o papel dos quinases dependentes de ciclina no câncer de mama?

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As quinases dependentes de ciclina (CDKs) desempenham papel essencial na regulação da progressão do ciclo celular, permitindo a transição entre diferentes fases. Sua ativação depende de moléculas que são sintetizadas e degradadas durante o ciclo celular – as ciclinas.

Como reguladoras do ciclo celular, sua inibição garante que células doentes não entrem em divisão celular, evitando assim que se proliferem e morram, quebrando um ciclo de crescimento tumoral.

Para tratar essa condição, é preciso fazer a utilização de uma terapia-alvo conhecida como inibidora de CDK. Este tratamento interrompe a atividade de enzimas promotoras de células cancerosas, conhecidas como quinases dependentes de ciclina 4/6 (CDK 4/6).

Por enquanto, temos três medicamentos que atuam com este objetivo disponíveis no mercado. Os inibidores das enzimas CDK4 e CDK6 são utilizadas para o tratamento do subtipo mais comum de câncer de mama, chamado HR+/HER2- (receptor hormonal positivo/receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo).

Entre os inibidores já temos três aprovados pela ANVISA: o Palbociclibe, o Abemaciclibe e o Ribociclibe. Conheça mais sobre cada um deles:

O Palbociclibe é outro exemplo desta classe terapêutica, um inibidor de quinase de múltiplas ciclinas (CDK4/6), que associado à hormonioterapia (letrozol ou fulvestranto), em primeira e segunda linha metastática nesses subtipos de tumores, que demonstrou excelentes taxas de controle tumoral, e mais do que duplicou, o tempo de vida livre de doença.

Abemaciclibe O tratamento oral é indicado em combinação com um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial, em combinação com fulvestranto como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina, no cenário de doença avançada/metastática. Também pode ser administrado sozinho, após progressão da doença, depois do uso de terapia endócrina e quimioterápicos anteriores para doença metastática.

Ribociclibe é um inibidor de CDK4/6 e pode ser usado em pacientes com Câncer de mama metastático HR+/HER2-, associado a inibidor de aromatase ou fulvestranto, em 1ª e 2ª linhas. O tratamento com ribociclibe em associação com terapia endócrina em mulheres na pré-menopausa, mostrou melhorar significativamente a sobrevida global neste cenário de doença metastática HR+/HER2 negativo.

 

Quais as drogas anti HER2 positivo?

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HER2 é a abreviatura de “Human Epidermal growth factor Receptor-type 2”, ou seja, receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano. Em quantidades normais, esta proteína tem um papel importante no crescimento e desenvolvimento de uma vasta categoria de células, designadas por células epiteliais. Estas células constituem o revestimento interno e externo do organismo, bem como o tecido glandular. O gene HER2, responsável pela produção da proteína HER2, é um proto-oncogene. Tal como foi referido, a proteína HER2 tem um papel regulador nas células com funcionamento normal. Na amostra de tecido mamário, deverá ser analisado e pesquisado o aumento (ou superexpressão) do receptor HER2 (existente na membrana das células tumorais), ou do gene HER2/neu. Esta alteração corresponde a um subtipo específico de câncer de mama, atualmente denominado câncer de mama HER2 positivo (HER2+).  O aumento da expressão do HER2 origina uma transformação oncogênica e um comportamento tumoral mais agressivo.

Trastuzumab (HerceptinR)

O Trastuzumab foi o primeiro anticorpo monoclonal a ser utilizado no bloqueio da via HER2. Atua inibindo a proliferação celular através da redução da sinalização intracelular mediada por HER, bloqueia a clivagem de HER2 e previne ativação de seu domínio extracelular diminuindo a proliferação exacerbada nestas células. Estudos clínicos em pacientes HER2 positivas concluíram que o uso de Trastuzumab em associação com quimioterapia é superior ao uso de quimioterapia isolada, com aumento significativo da sobrevida tanto na doença metastática, quanto na adjuvância.

Lapatinibe (TykerbR)

O Lapatinibe é um inibidor dos receptores HER 1 (EGFR) e HER 2 que atua de maneira intracelular. É uma molécula pequena que ultrapassa a membrana celular e se liga na parte intracelular do receptor (inibidor de tirosinoquinase), prevenindo a proliferação celular. O Lapatinibe é indicado atualmente em combinação com a Capecitabina em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático que progrediram anteriormente com Antracíclicos Taxanes e Trastuzumab.

O Lapatinibe foi estudado também em pacientes com doença metastática que progrediram em tratamentos prévios, contendo Trastuzumab, para receberem a associação de Trastuzumab com Lapatinibe ou como monoterapia. Os resultados foram favoráveis a combinação das drogas com aumento significativo de intervalo livre de doença.

Tucatinibe é um inibidor de tirosina-quinase oral, altamente seletivo para o domínio quinase de Her2 com inibição mínima do receptor do fator de crescimento epidérmico, o que pode alterar o perfil de toxicidade. Em um estudo de fase 1b de escalonamento de dose, Tucatinibe em combinação com Trastuzumab e Capecitabina demonstrou atividade antitumoral encorajadora em pacientes com câncer de mama metastático Her2 positivo, incluindo aqueles com metástases cerebrais.

Pertuzumab (PerjetaR)

Habitualmente os receptores HER2 estão dimerizados, com o próprio HER2, ou com os outros receptores da família HER (HER1, HER3, HER4). O Pertuzumab atua bloqueando a dimerização destes receptores, e desta maneira há uma interrupção do crescimento celular e indução à apoptose (morte celular).O uso de Trastuzumab/Pertuzumab e Docetaxel (conhecido como duplo bloqueio) determinou um aumento significativo de sobrevida, e atualmente consiste no tratamento de eleição para a doença HER2 positiva, metastática, em primeira linha.

T-DM1 (KadcylaR)

O T-DM1 (Trastuzumab Entansina) é um anticorpo conjugado e representa uma nova abordagem que confere seletividade à administração de um agente citotóxico altamente potente. O mecanismo de ação é duplo: além das propriedades biológicas do Trastuzumab, já descritas, há uma ação citotóxica intracelular com a liberação da Entansina, pela ação dos lisossomos. Desta maneira a exposição sistêmica ao DM1 é minimizada o que resulta em efeitos colaterais muito menores, que os quimioterápicos convencionais. Esta medicação é reconhecidamente efetiva em pacientes com câncer de mama HER2 positivas, na doença metastática. 

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201)

O Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) é um anticorpo conjugado composto por um anticorpo monoclonal específico para HER2 com um potente inibidor de topoisomerase I como droga citotóxica. Trastuzumab Deruxtecan apresentou bons resultados em pacientes com câncer de mama metastáticos HER2 positivos que foram submetidos a terapias prévias extensivas

Bevacizumabe (AvastimR)

O Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal, que bloqueia a ação do VEGF (vascular endothelial growth factor), ou seja, impede o crescimento de células vasculares cancerígenas. Estudo evidenciou que o uso de Paclitaxel associado a Bevacizumabe prolongou o intervalo livre de doença (mas não a sobrevida global) de pacientes com câncer de mama metastático, quando comparado com Paclitaxel

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O que são Inibidores do Controle Imunológico para Tratamento do Câncer?

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Uma função importante do sistema imunológico consiste em sua capacidade de atacar as células normais e anormais do corpo. Para fazer isso, ele usa pontos de verificação, as chamadas moléculas de controle imunológico em células imunológicas, que precisam ser ativadas (ou desativadas) para iniciar uma resposta imunológica. Em inglês, são chamados de check point inhibitors, ou inibidores dos pontos de controle. As células cancerígenas, às vezes, usam esses pontos de controle, para evitar serem atacadas pelo sistema imunológico. Os medicamentos imunoterápicos modernos têm como alvo esses pontos de controle, reestabelecendo a atividade destas células da imunidade no combate às células cancerosas. Esses medicamentos se mostraram úteis contra muitos tipos de câncer nos últimos anos.

 

Que medicamentos que têm como alvo PD-1 ou PD-L1?

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O PD-1 é uma proteína de pontos de verificação, nas células do sistema imunológico, denominadas células T. Normalmente age como um tipo de interruptor desligado que impede que as células T ataquem outras células do corpo. Ele faz isso quando se liga à PD-L1, uma proteína em células normais (e câncer). Quando a PD-1 se liga à PD-L1, basicamente diz à célula T para deixar a outra célula sozinha. Algumas células cancerígenas têm grandes quantidades de PD-L1, o que permite que escapem do ataque imunológico.

Os anticorpos monoclonais que têm como alvo PD-1 ou PD-L1 podem bloquear essa ligação e estimular a resposta imunológica contra as células cancerígenas. Esses medicamentos se mostraram úteis no tratamento de vários tipos de câncer.

Inibidores de PD-1. Exemplos de medicamentos que têm como alvo a PD-1 incluem: Pembrolizumab e Nivolumab.

Pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal com morte anti-programada 1 (PD-1), demonstrou ter uma atividade antitumoral e principalmente com efeitos tóxicos de baixo grau nos pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo, especialmente quando usado como tratamento de primeira linha

Inibidores de PD-L1. Exemplos de medicamentos que têm como alvo a PD-L1 incluem: Atezolizumab, Avelumab.e Durvalumab.

A aplicação do Atezolizumabe em conjunto com um quimioterápico ampliou significativamente a sobrevida das mulheres. Atezolizumabe traz uma opção justamente contra o subtipo mais agressivo da doença e mais carente de inovações: o tumor de mama triplo-negativo. A indicação da droga é para os casos avançados ou metastáticos da enfermidade, ou seja, quando ela já se espalhou para outros órgãos.

Esses medicamentos também se mostraram úteis no tratamento de diversos tipos de câncer, incluindo câncer de bexiga, câncer de pulmão de não pequenas células e câncer de pele de células de Merkel. Eles também estão sendo estudados para uso contra outros tipos de câncer.

Uma preocupação com esses medicamentos é que o sistema imunológico ataque alguns órgãos sadios do corpo, levando a efeitos colaterais, que podem incluir fadiga, tosse, náusea, perda de apetite, erupção cutânea e coceira. Também podem ocorrer outros efeitos mais sérios com menor frequência, como problemas nos pulmões, intestinos, fígado, rins, glândulas produtoras de hormônios ou outros órgãos.

Muitos outros fármacos que têm como alvo PD-1 ou PD-L1 estão sendo estudados em ensaios clínicos, tanto isoladamente como combinados com outros medicamentos.

Tucatinibe é um inibidor de tirosina-quinase oral, altamente seletivo para o domínio quinase de Her2 com inibição mínima do receptor do fator de crescimento epidérmico, o que pode alterar o perfil de toxicidade. Em um estudo de fase 1b de escalonamento de dose, tucatinibe em combinação com trastuzumabe e capecitabina demonstrou atividade anti-tumoral encorajadora em pacientes com câncer de mama metastático Her2 positivo, incluindo aqueles com metástases cerebrais.