Que fatores genéticos estão associados ao câncer de mama hereditário?

Apesar de aproximadamente 10% - 30% de todos os casos de câncer de mama serem atribuídos a fatores hereditários, somente de 5%-10% dos casos são correlacionados com um fator hereditário de alta penetrância (percentagem de indivíduos com determinado genótipo que expressa o fenótipo correspondente), enquanto que somente uma pequena fração destes casos (4%-5%) pode ser explicada por mutações em genes transmitidos de forma autossômica dominante.

Mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por, aproximadamente, 50% do total do risco para o câncer de mama hereditário. As prevalências estimadas para portadores de mutações em BRCA1/2 são, respectivamente, 0,11% e 0,12% na população geral e entre 12,8% - 16% em famílias de alto risco, com três ou mais casos de câncer de mama ou ovário.

Avanços tecnológicos recentes na área de sequenciamento paralelo em larga escala identificaram que os restantes 50% dos casos de câncer de mama se devem a uma combinação dos efeitos produzidos por mutações em genes de alta, moderada e baixa penetrância. Atualmente, dentre os casos diagnosticados como hereditários somente 5 a 7% são reconhecidos em genes específicos com mutações de hereditariedade (BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11, LKB1, MSH, PALB2 entre outros) e podem ser descobertos em testes e exames. Vários destes genes já foram previamente identificados e associados a outras neoplasias. (Tabela 1).

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Tabela1. Genes de Susceptibilidade para o Câncer de Mama

O que é oncogenética?

A oncogenética é o campo da genética que estuda a biologia molecular dos tumores. Uma de suas principais evoluções é o advento da utilização da terapêutica alvo nas neoplasias, isto é, o uso de medicamentos direcionados para os pacientes portadores de determinadas variantes genéticas, dado que a efetividade terapêutica está relacionada à oncogenética. A avaliação genética na oncologia ocorre no DNA dos tecidos tumorais, denominada análise somática; ou na pesquisa de variantes germinativas nas neoplasias hereditárias, cerca de 5% a 10% dos casos.

O que são Cânceres de Mama e Ovário Hereditários (HBOC)?

Diversos estudos clínicos estabeleceram, ao longo das últimas décadas, uma relação entre determinados genes e a predisposição a tipos específicos de câncer. A associação entre mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 e a predisposição ao câncer de mama e ovário hereditário (HBOC) ficou clara, tendo sido esse o marco para o início de testes genéticos preditivos. Mutações nos genes BRCA são responsáveis por cerca de 5% dos cânceres de mama e 10-15% dos cânceres de ovário. Além da HBOC são hoje descritas mais de 300 diferentes síndromes de câncer hereditário. O fenótipo típico de uma família com HBOC é constituído por múltiplos casos de cânceres de mama e/ou ovário em mulheres ou mesmo em homens, câncer de próstata, estomago, pâncreas dentre outros. Entre as pacientes com história de HBOC, 20-30% apresentam mutações em BRCA1/2.

Que outras síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama?

Mutações em outros genes associados a síndromes familiares, em que a incidência de câncer de mama se encontra aumentada, são responsáveis por 5% dos casos. Nessas síndromes o câncer de mama não é o fenótipo primário observado. Famílias com Síndrome de Li-Fraumeni apresentam câncer de mama em idade precoce. Ocorrência de câncer de mama, idade ≤ 35 anos e negatividade para mutações em BRCA sugerem a investigação de mutação no gene TP53. Outros genes associados a síndromes familiares são: CDH1(câncer gástrico difuso hereditário), PTEN (Síndrome de Cowden ), PALB2 e STK11 (Síndrome de Peutz-Jeghers).

A identificação de outros genes, de penetrância moderada, que atribuem suscetibilidade aumentada ao câncer familiar auxiliam na determinação do risco para HBOC. Alguns desses genes resultam em fenótipos sobrepostos, portanto, podem estar alterados em diferentes tipos de cânceres. Nesses casos indicamos o uso de painéis que incluam genes de alta e moderada penetrância, cuja alteração é subjacente a diferentes tipos de câncer (ovário, mama, endométrio, câncer colorretal, pâncreas e melanoma).

Os testes genéticos em oncologia têm utilidade tanto para auxílio diagnóstico, quanto para estabelecer prognóstico e ajudar na escolha terapêutica. Atualmente, os exames genéticos têm relevância em oncologia permitindo, em diversos tipos de tumores, uma conduta mais personalizada. Além disso, são utilizados também para predizer o risco do desenvolvimento de neoplasias em indivíduos com história familiar positiva.

Quais os principais testes oncogenéticos?

Atualmente existem no mercado inúmeros laboratórios e testes para avaliar mutações genéticas em sangue ou saliva. Reiteramos que estes testes devem ser solicitados e analisados por um oncogeneticista, para promover uma orientação adequada.

a-Sequenciamento de BRCA1 e BRCA2 com MLPA. O MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) é um método capaz de detectar perda (deleção) ou ganho (duplicação) de material genético. Através da técnica de PCR (Polymerase Chain Reaction) multiplex semiquantitativo, permite analisar alterações no número de cópias em diversos genes.

b- Painel de Câncer Hereditário Expandido. Painel genético de 138 genes que tem por finalidade avaliar o risco genético para desenvolvimento de neoplasias.

c- Painel de Câncer de Mama e Ovário Hereditário. Painel genético de 25 a 44 genes.

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